以下研究项目为美国FSH研究之友组织资助
研究项目：了解FSHD的全球遗传多样性并做好国际试验准备研究周期：2023年6月1日-2024年5月31日研究人员：Enrico Bugiardini博士，英国伦敦大学学院研究概述：FSHD的严重程度及其影响的身体部位因人而异。到目前为止，大多数 FSHD的研究都是针对具有欧洲或东北亚血统的人进行的，强调了导致疾病表型的遗传缺陷大小的一些差异。然而，我们不知道世界其他地区的人们是否也有他们独特的FSHD方面。其中包括印度（世界上超过17%的人口居住于此）和巴西（世界上遗传异质性最强的人口之一居住在巴西）。我们花了3年的时间在英国、巴西、印度、南非、土耳其和赞比亚。现在，我们将在这项工作的基础上检查以前未曾充分研究过的人群中FSHD的遗传和临床特征。我们将采用一种相对较新的技术，称为“光学图谱技术{optical genome mapping}”。通过这项研究，我们希望 (1) 更好地了解印度和巴西人群的FSHD患者情况(2) 组建一个庞大且多样化的FSHD患者家庭队列，让其可以参与未来的临床试验，(3)提供重要数据来证明光学图谱技术在FSHD诊断中的适用性，这有助于建立更广泛的FSHD基因测试。研究项目：揭示FSHD中DUX4的遗传驱动因素和抑制因素研究周期：2023年9月15日-2024年9月14日研究人员：Rajanikanth Vangipurapu博士后研究员，美国圣路易斯大学研究概述：面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是由骨骼肌中有毒的DUX4 基因突变引起的，导致肌肉退化。人们对DUX4的细胞机制知之甚少，所涉及的具体因素也尚未确定。全面了解调节DUX4的因素将有利于设计新的治疗策略。该提案中概述的方法将使我们能够确定DUX4激活所涉及的关键调控因素，而这反过来也可能是潜在的药物靶点。我们将使用基于 CRISPR-Cas9 APEX的标记系统结合蛋白质组分析来识别与DUX4激活相关的蛋白质。该研究计划将更好地了解FSHD的发病机制并发现新的治疗靶点。研究项目：探索线粒体动力学与自噬之间的相互作用：我们能否抵消FSHD肌肉中功能失调的线粒体的积累？研究周期：2023年10月2日-2025年10月17日研究人员：{左}Philipp Heher博士后研究员，英国伦敦国王学院 & {右}Peter Zammit教授，英国伦敦国王学院如果知道症状的原因/机制，就可以更有效地治疗疾病。面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 目前无法治疗，是由DNA特定区域发生变化引起的，这种变化导致产生一种称为DUX4的蛋白质，这种蛋白质通常不存在于肌肉中。DUX4是一种“转录因子”，这意味着它可以通过与其他基因的调节区域结合来控制其他基因的表达，因此可以改变细胞产生的蛋白质的类型。这会使骨骼肌有效发挥作用的基因表达和蛋白质生产的精心协调模式受到DUX4的存在的干扰。然而，人们普遍对DUX4如何导致FSHD典型的衰弱、进行性骨骼肌无力和萎缩知之甚少。我们研究表达FSHD和DUX4的肌肉细胞中的基因表达变化，发现控制线粒体生成和与线粒体功能相关的过程的途径受到抑制，例如处理称为活性氧的代谢/呼吸副产物（导致氧化压力）。这很重要，因为线粒体为细胞产生能量，使肌肉从休息到剧烈运动时始终有效地工作。在这个项目中，我们将研究检查FSHD肌肉细胞中的线粒体结构、维护和功能，并研究可能改善线粒体的药物。这将使人们更好地了解FSHD的病因，长期目标是寻找新的、更有效的FSHD靶向疗法，为临床试验提供信息、支持和基础。关于FSHD疾病线粒体方面研究具有疗法研究前景，点击下方链接查看往期FSH研究之友组织资助Philipp Heher博士关于该研发方向的研究项目。研究项目：关于美国肯尼迪克里格研究所FSHD-MRI数据分析研究研究周期：2023年11月1日-2024年1月31日{左}Seth D Friedman博士，美国西雅图儿童医院 & {右}Doris G Leung医学博士 ，美国肯尼迪克里格研究所遗传性肌肉疾病中心主任Scott Magargee，美国Springbok Analytics公司首席执行官研究概述：该项目旨在利用我们最近开发的分析策略，该策略使用所有扫描来建模更改，从而减少配对或同步时间点的需要。在肯尼迪克里格研究所 (KKI)，Doris Leung博士存储了30名FSHD受试者在基线3、9、15 和21个月时的MRI扫描（150次扫描）。对于我们现有的项目（构建FSHD-MRI数据库），我们分析了对应于基线、3个月和15个月时间点的90个扫描数据。我们使用基线- 3个月对生成了关键的再现性估计，并将3个月和15个月的数据与我们的Wellstone双边样本（其中参与者以1年的间隔进行扫描）进行了匹配。由于如果将纵向数据添加到我们的聚合样本中，我们的新方法可以提供改进的估计，因此我们正在处理剩余的KKI扫描（在9 个月和21个月时进行；n=60）。关于FSHD疾病MRI分析研究对于进一步研究疾病进展、临床终点设计、药物研发等具有重要意义，点击下方链接查看往期FSH研究之友组织与美国Springbok公司关于MRI项目的合作项目。以下研究项目为美国Chris Carrino FSHD基金会资助研究人员：Nizar Saad博士 ，美国俄亥俄州立大学和全国儿童医院基因治疗中心研究所研究概述：该项目是Scott Harper博士和Kevin Flanigan博士正在进行的试点横断面临床研究的一部分，该研究招募多达25名FSHD患者来验证FSHD患者肌肉组织中相关生物标志物的变化，以评估相关生物标志物和临床功能测量，并评估肌肉MRI在识别适合采样相关生物标志物的肌肉区域中的效用。 资助金额：100,000美元，这是一项额外补助金，用于进一步推进2021年之前的研究研究人员：Peter L. Jones实验室，美国内华达大学里诺医学院研究概述：所有形式的FSHD的主要治疗靶点是DUX4-fl mRNA和DUX4-FL蛋白，FSHD动物模型应基于DUX4-fl表达。我们之前已经生成了第一个可存活且可育的转基因FSHD小鼠模型FLExDUX4，它条件性表达DUX4-fl并产生DUX4诱导的 FSHD样表型。该提案的目标是使用类似的技术生成FSHD大型动物模型，以便使用小型猪对各种潜在FSHD治疗方法进行临床前验证。该项目的成功完成将提供重要的工具来评估临床前疗效、安全性、毒理学和在更与人类相关的系统中的剂量，从而加快临床治疗方法的进步。研究人员：Katy de Valle博士，澳大利亚墨尔本默多克儿童研究所FSHD在儿童和青少年人群中不太常见{婴儿型早发型FSHD}，但它对受影响儿童和青少年的社交、情感和身体功能的影响却很大。为临床试验做准备的研究、结果测量的开发和生物标志物的建立在成人方面进展顺利，而在儿童和青少年方面的研究却很少。由于很少有公布的概述疾病进展自然史的数据、对临床护理标准的遵守程度较差以及缺乏可靠、有效和反应灵敏的疾病特异性功能测量，这些儿童的FSHD患者队列的临床试验准备工作受到阻碍。记录疾病自然史的纵向数据的可用性将促进儿童FSHD患者队列的临床试验准备。将这些数据与已经公认的成人护理建议进行比较将使研究人员能够确定是否需要制定儿科特定护理标准。在评估FSHD患者个体时，由于缺乏支持结果测量反应性的测量特性证据，临床试验设计受到阻碍。使用已经验证的新颖结果测量方法收集连续MRI、身体功能和生活质量数据，将使研究人员能够在评估疾病进展时估计他们的反应能力。本研究中提出的神经生理学分析以及对身体、认知和社会功能的任何联系的调查将增加我们对疾病的理解，并有助于对患有FSHD的儿童和青少年进行整体临床护理。这项研究将提供急需的数据，以支持和推进我们对FSHD儿童和青少年的临床护理和临床试验准备。
以下研究项目通过日本大学合作项目Securite ACADEMIA筹集资金
研究项目：FSHD治疗药物开发
计划筹集金额：2,500,000日元 目前已筹集到金额：4,173,000日元
该研究项目资金使用计划：国际专利申请（PCT）费用， 测试FSHD小鼠模型和筛选化合物阐明疾病机制的研究“FSHD的治疗策略和候选药物，发现一种可降低DUX4毒性的化合物”。日本国内外正在进行抑制(1)基因的病理性突变研究(2)骨骼肌中DUX4基因的异常表达的研究。在疾病的治疗中，通过结合不同作用机制的治疗药物，根据症状不同用药，可以期待更有效的治疗。因此，我们希望筛选出一种药物，可以治疗DUX4引起的骨骼肌疾病。当培养细胞被迫表达DUX4时，细胞就会死亡，研究人员在FSHD细胞模型中测试研究700多种化合物进行药物筛选（寻找候选治疗药物），我们发现DUX4诱导的细胞死亡受到抑制。已经发现了一种化合物可以做到这一点。在小鼠模型进行的研究表明，我们发现的化合物可以缓解FSHD的症状，但目前没有证据表明它作用于DUX4下游的某个地方以减轻毒性，但详细的作用机制尚不清楚。在治疗药物的研发中，需要明确疾病以及它在体内的哪个部位发挥作用才能发挥治疗作用，因此需要阐明详细的作用机制。此外，还必须仔细检查这种物质的安全性，以避免治疗过程中出现严重的副作用。由于FSHD的发病机制仍存在许多未知数，因此有必要利用FSHD小鼠进行研究以阐明其发病机制。研究人员：Davide Gabellini教授，意大利圣拉斐尔生命健康大学研究概述：面肩肱型肌营养不良症 (FSHD) 是一种由DUX4蛋白异常过量产生引起的肌肉疾病。然而，DUX4引起该疾病的机制仍不清楚。最近，炎症分子IL-6与FSHD的持续时间、严重程度和肌肉无力显著相关。最新的研究数据表明，IL-6水平过高可能会导致FSHD。然而，IL-6在这种疾病中的相关性尚未得到直接测试，其产生来源也未知。研究表明，纤维脂肪祖细胞 (FAP) 的改变可能导致FSHD疾病，但FSHD中FAP改变的机制尚不清楚。我们的初步数据为这些变化提供了可能的分子解释。在这个项目中，我们的目标是通过结合各种方法的综合分析来检验我们的假设，以确IL-6的来源并评估其与FSHD疾病的治疗相关性。关于Davide Gabellini教授更多在FSHD疾病上的研究项目可查看下方往期文章。
